与“指鹿为马”典故有关的历史人物是：赵高（最主要人物）、秦二世。

秦二世时，丞相赵高野心勃勃，日夜盘算着要篡夺皇位。可朝中大臣有多少人能听他摆布，有多少人反对他，他心中没底。于是，他想了一个办法，准备试一试自己的威信，同时也可以摸清敢于反对他的人。

一天上朝时，赵高让人牵来一只鹿，满脸堆笑地对秦二世说：“陛下，我献给您一匹好马。”秦二世一看，心想：这哪里是马，这分明是一只鹿嘛！便笑着对赵高说：“丞相搞错了，这里是一只鹿，你怎么说是马呢？”赵高面不改色心不跳地说：“请陛下看清楚了，这的的确确是一匹千里好马。”秦二世又看了看那只鹿，将信将疑地说：“马的头上怎么会长角呢？”赵高一看时机到了，转过身，用手指着众大臣们，大声说：“陛下如果不信我的话，可以问问众位大臣。”

大臣们都被赵高的一派胡言搞得不知所措，私下里嘀咕：这个赵高搞什么名堂？是鹿是马这不是明摆着吗！当看到赵高脸上露出阴险的笑容，两只眼睛骨碌碌轮流地盯着每个人的时候，大臣们忽然明白了他的用意。

一些胆小又有正义感的人都低下头，不敢说话，因为说假话，对不起自己的良心，说真话又怕日后被赵高所害。有些正直的人，坚持认为是鹿而不是马。还有一些平时就紧跟赵高的奸佞之人立刻表示拥护赵高的说法，对皇上说，“这确是一匹千里马！”

事后，赵高通过各种手段把那些不顺从自己的正直大臣纷纷治罪，甚至满门抄斩。